罕见病与胚胎植入前遗传学诊断技术

1978年世界首例试管婴儿Louis Brown的诞生划时代地开启了人类辅助生殖技术的新篇章。随着辅助生殖技术临床开展规模的日益扩大，以及细胞及分子遗传学诊断技术的快速发展，胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis，PGD)和植入前遗传学筛查(preimplantation genetic screening，PGS)技术迎来了快速的增长和发展。PGD是在胚胎着床之前即对配子或胚胎进行遗传物质分析，选择没有遗传物质异常的胚胎移植。PGS是指胚胎植入前，对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测，主要通过检测胚胎的23对染色体数目、结构，通过比对来分析胚胎是否有遗传物质异常。

PGD、PGS技术发展到现在已经有接近半个世纪的历史了，1990 年诞生了世界第 1 例 PGD婴儿， 至 2004 年， 已经有超过 1000 个经 PGD诊断的正常婴儿出生，到 2010 年， 全球大约有 10 000 个经 PGD、PGS的婴儿出生。因此PGD、PGS在其适应症范围内已经应用的比较成熟。

在世界罕见病日来临之际，PGD、PGS技术能为罕见病病友做些什么呢？

对罕见病的定义在不同的国家差别很大，根据美国国立卫生院 （NIH）的统计， 目前全球范围内已确认的罕见病病种约 7000种， 占人类疾病的 10%左右。约 80%的罕见病为遗传性疾病， 与基因变异关系密切； 约 50%的罕见病在出生时或儿童期发病； 约 30%的罕见病儿童寿命不超过 5岁。2010年 5月 17 日， 由中华医学会医学遗传学分会在上海组织召开的中国罕见病定义专家研讨会上对罕见病的定义达成如下共识： 患病率 <1/500000，或新生儿发病率 <1/10000的疾病可以称为中国的罕见病。根据此定义， 以中国约 14 亿人口为基数计算， 每种罕见病的患病人数约 2800人。以 NIH 统计的 7000 种罕见病为计算基数， 中国罕见病总患病人数为 1960万。结合最近对中国医疗现状的调查及国内文献报道， 发现中国的罕见病和遗传病种类与美国的有很大差别， 并且有“罕见病不罕见”， 的新认知。

约80%的罕见病是由遗传缺陷引起，且几乎所有的单基因遗传病均属罕见病。

我们先来了解一下什么是遗传病？

遗传病是指由于遗传物质发生改变而引起的疾病；有的在胎儿期或一出生就有异常，也可在其他年龄阶段发病。遗传病分类详见下图。染色体病患者绝大多数终身智力低下，伴多发畸形；基因病患者，则根据不同的基因病变，可以致死、致残，或只是轻度病变。大部分遗传病是罕见病。

单基因遗传病：

是一种相对轻微的遗传病，不存在致愚致残和致死性。1种病由1对等位基因缺失或畸变，发现单基因遗传病有上千种，如先天弱视、斜视、近视、耳聋、狐臭、嗅盲、色盲症、早衰症、先天哮喘病、静脉曲张、青光眼、平足、并指、六指症、血友病、皮肤病雀斑、多毛症、牙齿过早脱落症，多发性结核、成骨不全症、 牛皮癣 、高胆固醇血症、多囊肾、神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、腓肌萎缩症、软骨发育不全、上睑下垂、白化病、着色性干皮病、鱼鳞症、眼球震颤、视网膜色素变性、抗维生素D佝偻病等.........。

多基因遗传病;：

每种病与多对基因缺失或畸变有关，病种不多，但对人的危害相对较重。如精神病、癫痫病、精神分裂症、抑郁症、恐惧症，脊柱裂、无脑儿、唇裂、腭裂、多发畸形等。

染色体病：

染色体异常所致的遗传病，可以分为染色体数目异常和结构异常： 例如 47， XXY（克氏症） 、Turner 综合征（45， XO）、猫叫综合征、 两性畸形、唐氏综合症（21三体）等均是染色体数目异常； 而相互易位、 罗伯逊易位、 染色体倒位等均属于结构异常。相互易位是指两条染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接， 人群中发生率约为 1/6 000000。罗氏易位断裂发生在两个近端着丝粒染色体着丝处， 断裂后两长臂染色体的着丝粒互相融合形成一个衍生染色体， 发生率大约为 1/1000。由于没有重要遗传物质的缺失， 相互易位和罗氏易位又被称为平衡易位， 智力、 表型通常正常， 但是在生育时， 由于产生不平衡的配子会导致生育力下降、 复发性流产、 畸形儿等问题。

接下来我们了解一下什么样的病友适合做PGD、PGS？

PGD的适应证

1、染色体异常夫妇任一方或双方携带染色体结构异常，包括相互易位、罗氏易位、倒位、复杂易位、致病性微缺失或微重复等。

2、单基因遗传病具有生育常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传、X连锁显性遗传、Y连锁遗传等遗传病子代高风险的夫妇，且家族中的致病基因突变诊断明确或致病基因连锁标记明确。

3、具有遗传易感性的严重疾病夫妇任一方或双方携带有严重疾病的遗传易感基因的致病突变，如遗传性乳腺癌的BRCA1、BRCA2致病突变。

4、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配型曾生育过需要进行骨髓移植治疗的严重血液系统疾病患儿的夫妇，可以通过PGD选择生育一个和先前患儿HLA配型相同的同胞，通过从新生儿脐带血中采集造血干细胞进行移植，救治患病同胞。

PGS的适应证

目前PGS可应用于以下几个方面：

1、女方高龄(advanced maternal age，AMA)  女方年龄38岁及以上。

2、不明原因反复自然流产(recurrent miscarriage，RM)  反复自然流产2次及以上。

3、不明原因反复种植失败(recurrent implantation failure，RIF)　移植3次及以上或移植高评分卵裂期胚胎数4～6个或高评分囊胚数3个及以上均失败。

4、严重畸精子症

PGD的禁忌证

有以下情况之一者，不得实施PGD技术：

1、目前基因诊断或基因定位不明的遗传性疾病。

2、非疾病性状的选择，如性别、容貌、身高、肤色等。

3、其他不适宜实施PGD的情况。

PGD、PGS实施流程我们用下面的图来告诉大家：

需要实施PGD、PGS技术的患友请按以下流程就诊。

总之，胚胎植入前遗传学诊断技术可以帮助罕见病病友大大提高怀孕健康胎儿的可能性，让我们携手并进，战胜罕见病，生育健康宝宝！

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编辑：生殖医学科 郝桂敏

2019-03-25