人类与超级细菌，后抗生素时代，谁主沉浮？

2010年伴随着世界范围内NDM-1、KPC酶等细菌新的耐药机制的不断出现，人类与细菌之间的这场旷日持久的战役仿佛愈演愈烈，MDR-TB的死灰复燃，非典型分枝杆菌在局部区域的暴发流行，2011年肠出血性大肠杆菌的入侵，……“细菌”似乎史无前例的登上各大媒体头版头条，以新的格局“昂扬”的斗志步入我们的视野。2011年3月，由北京市卫生局和法国梅里埃研究院共同举办的中法抗菌素耐药和医院感染防控论坛上，巴黎South-Paris医学院临床微生物教授、Bicetre医院细菌病毒学主要负责人PatriceNordmann表达了深深的忧虑：NDM-1（新德里金属蛋白酶-1）正在迅速传播。与前一年相比，2010年竟增长了两倍，而2011年的增长幅度预计会进一步放大到2—3倍。“现在又有NDM-2，NDM-3的报道。”PatriceNordmann说。而这些，仅仅是冰山的一角。

目前，几乎每一种临床使用的抗菌药物都能被细菌中某些物质抵抗或破坏，我国临床分离的一些细菌如大肠埃希菌对环丙沙星耐药性已居世界***位。MRSA、VRE、PDR-AB、产碳青霉烯酶肠杆菌等多种“超级耐药菌”你方唱罢我登场，泛耐药菌的出现及检出率的持续攀升，使得临床抗感染治疗的筹码越来越少甚至无药可选，因此，相关学者惊呼：我们已经提前进入了“后抗生素时代（Post-antibiotic era）”？

   由此，我们不得不重新审视一下和我们“朝夕相处”的微生物，回味一下曾经经历并将旷日持久的这场战役。

一 抗生素时代----曾经的辉煌与无奈

1928年弗莱明发现青霉菌的抗菌作用，1935年钱恩和弗洛里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素上市标志着抗生素时代的到来，1943年，链霉素的发现使人类战胜了结核病。随后抗生素的研发在1971年至1975年达至巅峰，5年间共有52种新抗生素问世。但形势随之逆转，从1980年代开始，每年新上市的抗生素逐年递减。一方面的原因是开发新抗生素越来越难，另一方面则是细菌快速形成的耐药性。尽管如此到目前为止，可应用于临床的抗生素仍达到200多种，并仍以平均每年10种以上新的抗菌药物问世的速度在增长。

在抗菌药物应用过程中，临床上越来越认识到各种细菌感染并未因此消灭或得到有效控制。细菌的耐药几乎贯穿了抗生素的整个研发过程。

1940’-60’ 革兰阳性球菌耐药

1960’-70’ 以铜绿假单孢菌为代表的革兰阴性菌耐药

1960年发现MRSA,CA-MRSA

1990年发现耐药食肉链球菌

2000年发现泛耐药绿脓杆菌，超级细菌“NDM-1”………..

而今天，泛耐药的细菌几乎每天都可以在我们的实验室被检出。

曾经遥远的“超级细菌” 就在我们身边！

细菌的耐药造成了治疗的困难以及病死率的增加，其中有的以在世界范围内流行，给人类的生命造成严重威胁。美国《时代杂志》近期在突出的位置刊登：《微生物的耐药性--人类会不会在抗感染中失败》的文章。研究细菌的耐药趋势与新的抗菌手段，已成为人类保护自己生存的一个长期乃至永恒的话题。1994年世界卫生组织已正式成立了耐药监测领导小组，开展了全世界范围内的宣传和行动。有关国际性传染病和抗生素会议都将耐药问题与严重传染病放在同等重要位置讨论。

二 耐药“产生”的渊源—偶然还是必然

微生物是一种生存历史远远超过人类进化史的古老的生物，虽然形态结构简单，但生命力及对环境的适应能力远超过后者，抗生素的发现正是利用自然界生物的生生相克的理论，因此，细菌的耐药是某些细菌的稳定的遗传形式之一，也就是我们常常提到的天然耐药，然而，由于细菌的天然耐药往往耐药谱型窄，细菌种类有限而不作为耐药现象的主流，我们常常提到的耐药更多是指后天获得的质粒或染色体介导的并且可以通过质粒等遗传物质传播的耐药机制。

***先，抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（selective pressure），使那些敏感细菌被杀灭，原来只占极小比例的耐药菌（10-6~10-9，自发突变频率），迅速繁殖

细菌一旦获得耐药性，其耐药性的遗传物质基础--存在于染色体、质粒或转座子上的耐药基因可通过转化、转导、接合或转座等方式传播至其他敏感菌株，使之成为耐药菌株。进一步在医院环境中传播。因此，目前严峻的耐药形式与抗菌药物的大量无序滥用密切相关，而抗生素的滥用主要体现在以下几个方面：

1、非医疗环境

抗生素作为AGP（动物生长促进剂），在动物中被大量地使用，使动物成为蓄积耐药菌，并向人体传递耐药细菌的储菌库。目前，我国猪的存栏数为10亿头，鸡为100亿只，没有不使用氟喹诺酮类药物的。使用***位的就是氧氟沙星，主要原因是其价格便宜（每千克仅200元）、预防效果好。另有统计数字表明，丹麦每年用于畜牧业的氟喹诺酮类药物为500千克，其牲畜存栏数为我国的1/10。而我国每年用于畜牧业的抗菌药为6000吨，其中约500~1000吨为氟喹诺酮类药物。

2006年11月17日：上海检查多宝鱼，发现存在药物残留超标。沪西水产市场发出通知，要求即日停止销售多宝鱼，原因是“市场上所销售的多宝鱼，全部不同程度地被检验出含有硝基呋喃类代谢物、环丙沙星、孔雀石绿及土霉素等药物”

2、医疗环境

医疗环境耐药菌增加有如下原因① 大量使用抗生素 ②静脉置管 、修复学设备使用 、外科手术等破坏了微生态环境 ,并使微生物暴露于抗生素的选择性压力之下。

我国是世界上滥用抗生素***为严重的国家之一，耐药菌引起的医院感染人数，已占到住院感染患者总人数的30%左右，约占所有临床用药的30-50%，而欧美发达国家的比例仅在10%左右。有资料显示，在中国住院患者中，抗生素的使用率达到70%，其中外科患者使用比例更是高达97%。但是真正需要使用抗生素的病人数不超过20%。这不仅导致细菌产生耐药性和耐药菌感染流行的严重后果，还会导致大量药物相关的不良反应发生，产生药源性疾病，使临床治疗更为困难。

人群密度高及快速的都市化进程是造成耐药菌快速波散的主要原因:1 万年前 ,在地球上估计只有 1～5百万人 ,现在近 60 亿 ,每平方公里人口密度提高了。因此 ,具有或不具有耐药基因的新微生物能快速传播；居住地新的建筑物产生和旧房消毁、公共卫生基础设施的毁坏以及环境污染和破坏等 ,均使微生物原有生存环境发生改变而要去适应新环境。

三、我们身边的超级细菌---山雨欲来风满楼

自人类发现细菌耐药以来，新发耐药菌的耐药率及检出率逐年递增，1988年***次分离得到***株耐万古霉素肠球菌(VRE)，它们快速在美国传播，统计至2000年增长了26%，1996年在日本分离到一株对万古中介耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)。如今VISA、GISA在世界各地皆有发现2002年美国疾病预防与控制中心报道了3株高度耐糖肽类抗生素的MRSA(GRSA) 。以往90%肺炎链球菌对青霉素是敏感的，***新统计数据表明耐药率已经达到了20-40%，而2001年仅为16%，其发展速度是呈倍数递增的。

所谓“超级细菌”是指对多种抗菌药物耐药或对全部耐药的细菌，目前临床上常见的主要有：

?       耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)

?       耐万古霉素肠球菌(VRE)

?       耐万古霉素葡萄球菌(VRSA)

?       耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(包括产NDM-1菌)

?       多重耐药铜绿假单胞菌

?       泛耐药不动杆菌

?       产ESBL肠杆菌科细菌

?       多重耐药结核杆菌

耐药监测数据表明：由于临床大量应用广谱抗菌药物，以铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等非发酵革兰阴性条件致病菌已占到临床分离细菌第二位，比例高达38.8%。

?       铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、阿米卡星和环丙沙星的耐药率低于30%，对亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南和左氧沙星的耐药率为30-40%。鲍曼不动杆菌对抗生素耐药率低于20%的药物只有头孢哌酮/舒巴坦，对亚胺培南耐药率为23%，对其他抗菌药物，包括三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类等的耐药率均在45%以上。

同时，新出现的感染，已经控制的感染“死灰复燃”，医院内感染，细菌耐药，宿主变化：老年人、免疫缺陷患者以及介入性治疗的增加都意味着抗感染治疗面临新的形式和挑战。

四、我们的应对措施---后抗生素时代的机遇与挑战

1、提高实验室的检测能力及水平-防患于未然

快速准确检测耐药性在处理细菌感染时,速度极为重要。在病原菌及其药敏鉴定结果出来之前(通常为48h),病人已经开始接受经验性治疗,抗菌药物的选择是基于感染的临床特征。当 疑为严重感染或医院感染时,常采用广谱抗生素治疗,尤其是对ICU住院病人或急诊室病人使用更为频繁,这就难免不出现不合理用药现象。因此,快速检测病原菌及其耐药性,将会大大减少误用的抗生素处方率,帮助医生选用针对性更强的抗生素,缩短疗程,减轻细菌耐药性产生和扩散的选择压力,延缓耐药菌株的出现。

2、 建立和完善对多重耐药菌的监测机制—知己知彼，百战不殆

为促进抗生素合理应用，减少细菌耐药性的产生，菌耐药监测结果是抗生素合理应用的根本，临床用药必须结合细菌耐药情况选择适当药物、管理部门制定抗生素应用管理政策与指导原则时必须参考细菌耐药变迁。同时细菌耐药情况在不同时代差异较大，细菌耐药监测应该成为常规性、周期性开展的基础工作。

由于细菌耐药监测意义重大，全球各国都建立有自己相应的细菌耐药监测网络，如：美国NNIS、欧洲EARSS等政府部门建立的大型细菌耐药监测网，SENTRY、ALEXANDER等以研究机构为主的细菌耐药监测网，MYSTIC、ANSORP等以目标细菌为主的耐药监测网，这些监测网为促进各国抗生素合理使用发挥了积极作用。

我国的细菌耐药监测网--卫生部全国细菌耐药监测网（ Mohnarin，MOH National Antimicrobial Resistant Investigation  Net)于2006年6月正式成立，河北省临床检验中心也于2011年7月建立以河北医科大学第二医院为中心网的石家庄市二级医院耐药性监测网。它是覆盖全省的大型细菌耐药监测基础网。目的在于获取我省有科学价值的细菌耐药及变迁资料，定期公布各医院细菌耐药监测结果，定期回顾细菌耐药流行趋势，及时发现异常耐药现象，掌握我省细菌耐药流行情况，建立全国领域交流合作平台，为我国抗生素合理使用提供科学指导与政策依据。

3、合理利用抗生素这把双刃剑—

一个抗生素新品种的问世大概需要10年左右的时间，而细菌相应耐药的产生只需要2-3年，因此，耐药的控制不能完全寄希望于新药的开发，而应采取预防为主的策略。在减缓或防止细菌耐药性发展对策中下列方面值得注意：

①. 加强药政管理：加强抗菌药物合理使用监管特别是抗菌药物分类管理规定。医疗机构应当有专门抗菌药物合理使用管理小组，开展教育、培训、监督、检查抗菌药物使用情况，细菌耐药性产生后，并非***稳固，有的抗菌药物在停用一段时期后敏感性又可能逐渐恢复(如细菌对庆大霉素的耐药性等)。因此，根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交替使用，可能对于防止或减少细菌耐药性有一定作用。

②．合理应用各类抗菌药，广谱抗菌药的应用尤其需掌握指征。一方面，医院严格按照《抗菌药物临床应用指导原则》和《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》要求，严格执行抗菌药物分级使用管理制度和抗菌药物临床应用预警机制。同时严格按照权限开处方，联合用药以及使用万古霉素、广谱头孢菌素、碳青霉烯类等必须严格掌握用药指征。避免由于抗菌药物的滥用而导致耐药菌的产生。

③.注意非医疗机构抗菌药物的应用管理：抗菌药物药店销售与农业领域应用需要同步加强管理。

4、加强医院感染的预防与控制，及时控制医院内耐药菌的流行传播。

北京大学***医院院长王杉教授介绍，医院是一个特殊的场所，医院中病原体来源广泛，且医院中流行的菌株大多具有较强耐药性，因此，控制院内感染是控制耐药菌传播，也是遏制细菌进一步耐药的重要途径。王杉教授指出，任何一个国家的医院都不可能完全避免医院感染，但是在一定程度上避免感染却是完全有可能的，那就是控制可控制的感染，使可控感染的发生率逐渐下降，直至为零。这也就是所谓的“零宽容”理念。

据了解，2007年6月，美国第34届感染控制年会上，美国感染控制和流行病学专业协会发出呼吁，要求对医院感染“零宽容”。研究显示，至少50%—75%的导管相关血流感染、50%的呼吸机相关肺炎和50%的手术部位感染可以预防；60%—90%的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的医院感染可以预防。控制耐药的两大目标：预防耐药菌的发生，减少已经存在的耐药菌的传播，为进一步加强医院感染的预防与控制，加强医务人员感染控制教育、培训，强化对NDM-1细菌等多重耐药菌感染的预防、控制的认识。在进行各种侵袭性操作中，严格执行无菌操作，加强对重点部门尤其是ICU物体表面的清洁、消毒；隔离疑似或确诊多重耐药细菌感染或定植者，预防耐药菌传播。采用接触隔离，将病人安置单独房间，接触患者时需要穿隔离衣、戴手套，相关医疗器械或物品如听诊器、血压计等专用，不能专用的物品，需用后严格消毒。隔离期间需要定期检测耐药菌情况；各级医疗机构应严格执行《医务人员手卫生规范》：医务人员在接触病人前后、进行侵入性操作前、接触病人使用的物品或处理其分泌物、排泄物后，必须洗手或用含醇类速干手消毒剂擦手。

   总之，对抗“超级细菌”已成为抗感染治疗面临的一项严峻的挑战，在这场战役中，真正的策略不是对抗，而是“平衡”，中医生态学提到人与微生态环境的相处应该做到“天人合一” ，即人类只有归于生态系统一的能量、物质及信息运转中才能生存和繁衍，事实证明，人类的存在离不开体内外微生态—细菌世界，两者处于相辅相成的一个动态平衡，人类的感染以及耐药菌的大肆流行，更多是微生态环境的失衡，内源性菌群移行感染动植物病原菌的移位……“超级细菌”的肆虐，顽固性、重症菌群失调患者感染率的不断攀升都给我们单纯的抗生素治疗方案敲响了警钟。在这场人类与超级细菌的战役中，我们的当务之急是;

保护我们的微生态环境----与细菌和谐共处，把手言欢！

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编辑：河北医科大学第二医院 管理员

2012-09-27